محور اصلی کتاب روایت داستان عشق یک پسر به نام فلورنتینو به فرمینا دازا است که علیرغم مخالفت‌‌های پدر فرمینا و دوری این دو از هم برای مدت چند سال باقی می‌ماند. اما فرمینا در ادامه داستان با مردی به نام اوبرینو که پزشکی محقق و به دنبال ریشه کن کردن وبا می‌بوده ازدواج می‌کند. فلورنتینو پس از ازدواج معشوقه‌اش به خود قول می‌دهد تا عشق او را در درون خود تا ابد زنده نگه داشته و به آن وفادار بماند.
سال‌ها می‌گذرد و فلورنتینو با وجود روابط دوستی متعددی که با زنان بر قرار می‌کند به عقیده خود هنوز به عشق فرمینا احترام می‌گذارد و ازدواج نمی‌کند و تمام تلاش خود را انجام می‌دهد تا معشوقه‌اش از این آشنایی‌ها بویی نبرد. یک روز اوبرینو که برای پایین آوردن سگ از روی درخت بر بالای نبردبان رفته‌بود سقوط کرده و فوت می‌کند و فلورنتینو بعد از مراسم خاکسپاری عشق خود به فرمینا را مجدداً ابراز کرده و فرمینا به این عشق پاسخ مثبت می‌دهد.
برخی از منتقدین به این موضوع اشاره کرده‌اند که مارکز در کتاب عشق سالهای وبا به بیان داستانی تکراری و مرسوم پرداخته در حالی که خود وی در خصوص کتابش به خوانندگان اینگونه هشدار می‌دهد که: “شما باید مراقب باشید، تا در دام من گرفتار نشوید.“
بنظر منتقدان ادبی، مارکز در رمان عشق سالهای وبا به دنبال این است که بیماری عشق را توصیف نماید. وی عشق را به مانند بیماری می‌داند که می‌تواند همانند وبا گریبان‌گیر قربانیانش بشود. مارکز این موضوع را در این رمان به خوبی توصیف کرده است. سوال اصلی کتاب این است که، آیا میل و اشتیاق زیاد به عشق کمک می‌کند یا تبدیل به مانعی در راه عشق می‌شود؟ فلورنتینو و اوبرینو نمایندگان شخصیت هایی هستند که در دو سر طیف هوس‌ورزی و اشتیاق قرار دارند و فرمینا شخصی است که پاسخش به این سؤال به مهمترین انتخاب زندگیش و دلیل اصلی نوشتن این کتاب تبدیل می‌گردد.
